”老友記“ 有人乳糖不耐癥，還記得她是誰嗎？

看美劇的時(shí)候，不時(shí)會(huì)有一個(gè)乳糖不耐癥的人。這些人一旦吃了乳制品，可能會(huì)嘔吐腹瀉，氣貫?zāi)c道。以至于我以為這種病是歐美人的富貴病，結(jié)果一看 ，什么？80%~100%乳糖不耐癥的中國人？

這讓我很困惑，為什么我從小就喝牛奶吃冰淇淋，從來沒有發(fā)現(xiàn)任何問題？如此高的普遍性，為什么沒有人喝完牛奶后感到不舒服？所以我努力學(xué)習(xí)。

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早在460-370 B.C，古希臘醫(yī)生希波克拉底描述了乳糖不耐癥的癥狀。他注意到有些人喝牛奶后會(huì)有胃腸道不適。

直到20世紀(jì)50年代末，這種癥狀才得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可。在此之前，人們用食物不潔來解釋癥狀。Holzel（1959）和Durand(1959)從事乳糖不耐癥的較早研究。 他們的實(shí)驗(yàn)方法現(xiàn)在看起來簡單而直接。將牛奶的各種成分分離給有牛奶不適癥狀的人，較終確定乳糖在搗亂。因?yàn)榇藭r(shí)科研界對酶的作用有了一定的認(rèn)識(shí)，他們提出了一個(gè)假設(shè):這些不能喝乳糖的人缺乏乳糖酶。

假說隨后被證實(shí)， 20世紀(jì)70年代初的遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)分析技術(shù)表明，一些成年人可以在腸細(xì)胞中產(chǎn)生乳糖酶，而乳糖不耐癥的成年人沒有乳糖酶。

在有乳糖耐受基因人體內(nèi)的乳糖代謝途徑：乳糖直接在小腸細(xì)胞分泌的乳糖酶分解成葡萄糖和半乳糖，再被小腸吸收(Cite from: https:// .informedhealth.org/lactose-intolerance.2113.en.html)

科學(xué)家們做了更多的研究，發(fā)現(xiàn)乳糖不耐癥是常染色體隱性遺傳。那么，是什么導(dǎo)致一些成年人產(chǎn)生乳糖酶，而另一些成年人不產(chǎn)生乳糖酶呢？其中一個(gè)猜測是，也許這是因?yàn)槊總€(gè)人的乳糖酶基因序列不同。1991年，Boll研究成人乳糖耐受性和不耐受性乳糖酶基因（LCT）編碼區(qū)域的序列發(fā)現(xiàn)基因序列在這兩個(gè)群體中是相同的。

那為什么同一個(gè)基因在不同的人中表達(dá)不同呢？答案是這兩個(gè)人的基因調(diào)節(jié)位點(diǎn)不同。在2002年，Enattah在設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)并研究了芬蘭的九個(gè)大家庭之后，這些家庭中，有些人有乳糖耐受性，有些人有乳糖耐受性。利用遺傳連鎖失衡的原則，他們終于找到了乳糖不耐癥的相關(guān)位置。這個(gè)位點(diǎn)（C/T-乳糖酶基因13910（LCT）增強(qiáng)子(上游基因)MCM增強(qiáng)子能調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。在有乳糖耐受性基因的人中，增強(qiáng)子不受年齡的調(diào)節(jié)，一直在促進(jìn)乳糖酶的表達(dá)。然而，在有乳糖耐受性基因的人中，增強(qiáng)子受年齡的調(diào)節(jié)。乳糖酶只在兒童早期表達(dá)，而不是成人表達(dá)。

乳糖代謝：乳糖不能在小腸中分解，直接進(jìn)入大腸被細(xì)菌分解為二氧化碳、氫、甲烷（脹氣）、短鏈脂肪酸（嘔吐），高滲透液(腹瀉) (Cite from https:// .informedhealth.org/lactose-intolerance.2113.en.html )

這一刻，謎團(tuán)似乎解開了。我們喝牛奶后能預(yù)測我們的反應(yīng)嗎？

但事實(shí)并非如此，因?yàn)椴皇撬杏腥樘遣荒桶Y基因的人都會(huì)有乳糖不耐癥的癥狀。Hey n據(jù)統(tǒng)計(jì)，約70%的全球人口有乳糖不耐癥基因，但為什么不是每個(gè)人都有典型的臨床癥狀呢？

答案隱藏在腸道菌群中。乳糖進(jìn)入結(jié)腸后，從產(chǎn)氣細(xì)菌轉(zhuǎn)化為單糖，不能被結(jié)腸吸收，從而增加滲透壓和腸液體積。這種發(fā)酵產(chǎn)生氫、甲烷、二氧化碳等氣體，引起一系列癥狀。事實(shí)上，這種癥狀類似于食物中毒、炎癥性腸炎或吃太多豆子或紅薯。因?yàn)檫@些癥狀的原因是產(chǎn)氣細(xì)菌。

生活大爆炸 人人常用Leonard乳糖不耐開玩笑(主要癥狀是產(chǎn)氣)

事實(shí)上，并不是所有的細(xì)菌發(fā)酵乳糖就一定會(huì)產(chǎn)氣，比如雙歧桿菌。雙歧桿菌代謝乳糖生成乳酸，并且不產(chǎn)生氣體，反應(yīng)簡化如下。

同時(shí)，雙歧桿菌非常喜歡消耗乳糖。當(dāng)乳糖和葡萄糖同時(shí)存在時(shí)，與大多數(shù)細(xì)菌不同，雙歧桿菌優(yōu)先消耗乳糖，直到乳糖完全消耗。也就是說，乳糖進(jìn)入大腸后，如果有足夠的雙歧桿菌，就會(huì)先吃乳糖，不會(huì)給其他產(chǎn)氣細(xì)菌消耗乳糖的機(jī)會(huì)，也不會(huì)產(chǎn)氣。也就是說，即使你的基因顯示你的乳糖不耐癥，雙歧桿菌也會(huì)防止乳糖不耐癥的癥狀。這是在過去兩三年才被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)的。

2016年10月，nature genetic 就發(fā)表一個(gè)GWAS研究發(fā)現(xiàn)乳糖不耐基因SNP位點(diǎn)與腸道菌中雙歧桿菌的豐度密切相關(guān)（ )。今年1月，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)志愿者服用低聚半乳糖（GOS）之后，乳糖不耐受個(gè)體雙歧桿菌明顯增多，伴隨著乳糖不耐受癥狀的改善和消失。這進(jìn)一步證實(shí)，雙歧桿菌可以增強(qiáng)乳糖耐受性，在乳糖不耐癥基因患者中。

乳糖不耐癥狀解決方案不吃含乳糖的東西。含乳糖的常見食物是牛奶，雖然牛奶是補(bǔ)鈣的好來源，但目前各種食物都很豐富，overeating在危害健康的時(shí)代，基本上沒有食物是不可替代的。如果你不喜歡喝牛奶，放棄喝牛奶也沒什么損失。服用乳糖酶。該方案廣泛應(yīng)用于歐美，借助外源酶幫助消化乳糖。改善菌群。理論上是較好的方案，但是如何改善菌群呢？這是一種價(jià)值billion dollar目前有很多研究，但目前還沒有好的答案。就乳糖不耐癥而言，從少量含乳糖的食物開始，慢慢增加大量是可行的。原因是吃乳糖可以增加腸道菌中雙歧桿菌的比例，盡管開始疼痛，但當(dāng)雙歧桿菌的數(shù)量慢慢增加時(shí)，乳糖不耐癥的癥狀也會(huì)消失。至于服用雙歧桿菌益生菌，我認(rèn)為目前看來希望不大，主要是因?yàn)椴荒鼙ＷC益生菌中的雙歧桿菌活著(雙歧桿菌厭氧)，人體腸道也有colonization resistance(如何翻譯)(腸道微生物保護(hù)自身免受新的有害微生物入侵的機(jī)制)。乳糖不耐基因類型的其他知識(shí)點(diǎn)是原發(fā)性的，乳糖耐基因類型是突變

由于第一批實(shí)施現(xiàn)代科學(xué)醫(yī)學(xué)的國家是由西歐和北歐血統(tǒng)的人主導(dǎo)的，成年乳制品的消費(fèi)被認(rèn)為是理所當(dāng)然的。西方人有一段時(shí)間沒有意識(shí)到大多數(shù)人在成年期不能消費(fèi)乳制品。

在美國民權(quán)運(yùn)動(dòng)之后，越來越多的人意識(shí)到大型醫(yī)學(xué)研究應(yīng)該包括多樣性的種族（以及所有的性別和年齡）。更多的研究表明，乳糖不耐癥基因類型是原。因此，有些人認(rèn)為術(shù)語應(yīng)該被逆轉(zhuǎn) - 乳糖不耐受應(yīng)視為標(biāo)準(zhǔn)，少數(shù)群體應(yīng)標(biāo)記為乳糖酶持久癥。

乳糖耐受表（ 腸道表達(dá)乳糖酶)基因突變不止一次發(fā)生（T-13910）基因型只能解釋北歐人中的乳糖不耐。（a）全球乳糖不耐基因表型分布；（b) （T-等位基因的全球分布

在芬蘭發(fā)現(xiàn)的乳糖耐受基因型（C/T-13910)只能解釋北歐人觀察到的乳糖不耐癥，而不能解釋非洲和中東的乳糖不耐癥 。非洲和中東的乳糖耐受表有三個(gè)位置(G/C-14010,T/G-13915 and C/G-13907)。這說明乳糖耐受突變多次發(fā)生。在乳制品的重要領(lǐng)域，這些突變因其優(yōu)勢而被選擇，這是教科書水平趨同演變的一個(gè)例子。

另外，我想解釋的是，無論是23andme或者其他基因檢測SNP大多數(shù)芯片只檢查乳糖不耐基因。（C/T-13910)這個(gè)位點(diǎn)。 事實(shí)上，這個(gè)位點(diǎn)只對高加索人有意義。對于非裔或中東裔，應(yīng)檢查另外三個(gè)位點(diǎn)。 至于中國人，就不用查了。我們都是乳糖不耐癥的原發(fā)性基因。

在乳制品的重要領(lǐng)域選擇破碎的乳糖不耐基因并不意味著該基因在其他領(lǐng)域也有優(yōu)勢。同樣，一個(gè)基因在過去的環(huán)境中表現(xiàn)出優(yōu)勢，并不意味著它也可以在現(xiàn)在和未來發(fā)揮優(yōu)勢。例如，幫助你的祖先熬過過去食物短缺的基因，但今天豐富的食物會(huì)讓你患上肥胖引起的疾病。腸道菌在代謝宿主無法消化的碳水化合物中起著重要作用，但這一領(lǐng)域也充滿了未知和挑戰(zhàn)。目前知道較透徹的是雙歧桿菌對乳糖不耐緩解的明顯作用，但菌群結(jié)構(gòu)還是有很多問題沒有解決。就像所有的科學(xué)問題一樣，我們對乳糖不耐癥的理解是一個(gè)漸進(jìn)的過程。雖然有時(shí)我們會(huì)失明，雖然我們總是局限于時(shí)代的技術(shù)和文化，但客觀事實(shí)永遠(yuǎn)不會(huì)改變，無論政治和文化如何影響。人類不斷提問，不斷回答，實(shí)現(xiàn)科學(xué)之美。喝不喝牛奶是個(gè)人選擇，別人不應(yīng)該評價(jià)或干涉。對食物的偏好本身就是基因、環(huán)境和環(huán)境共同作用的結(jié)果，每個(gè)人都有自己的差異，沒有必要綁定到一個(gè)社區(qū)。我目前在科研一線，與臨床應(yīng)用還比較遠(yuǎn)，如果你有腸道不適癥狀，較好找專業(yè)醫(yī)生就診。最后，我講了一個(gè)關(guān)于我周圍的故事。一個(gè)同學(xué)老梅小時(shí)候可能喝了變質(zhì)變化的牛奶，腹瀉。然后他的母親堅(jiān)持認(rèn)為她兒子的乳糖不耐癥，一切都只給他不含乳糖的食物。結(jié)果，他長大后，用乳糖不耐癥的標(biāo)簽測量了自己23andme， what？ 他實(shí)際上是乳糖耐受性，然后他試圖喝牛奶，發(fā)現(xiàn)自己完全正常。 童年時(shí)被莫名其妙地剝奪了吃冰淇淋的權(quán)利...大多數(shù)冰淇淋都含有乳糖參考文獻(xiàn)：

Harrington, L. K., and J. F. Mayberry. "A re‐appraisal of lactose intolerance." International journal of clinical practice 62.10 (2008): 1541-1546.

Boll, Werner, Peter Wagner, and Ned Mantei. "Structure of the chromoso l gene and cDNAs coding for lactase-phlorizin hydrolase in hu ns with -type hypolactasia or persistence of lactase." American journal of hu n genetics48.5 (1991): 889.

Enattah, Nabil Sabri, et al. "Identification of a variant associated with -type hypolactasia." Nature genetics 30.2 (2002): 233-237.

Azcarate-Peril, M. Andrea, et al. "Impact of short-chain galactooligosaccharides on the gut microbiome of lactose-intolerant individuals." Proceedings of the National Academy of Sciences (2017): .

Bonder, Marc Jan, et al. "The effect of host genetics on the gut microbiome." Nature genetics 48.11 (2016): 1407-1412.

Parche, Stephan, et al. "Lactose-over-glucose preference in Bifidobacterium longum NCC2705: glcP, encoding a glucose transporter, is subject to lactose repression." Journal of bacteriology 188.4 (2006): 1260-1265.

Gerbault, Pascale, et al. "Evolution of lactase persistence: an example of hu n niche construction." Philosophical Transactions of the Royal Society of London B: Biological Sciences 366.1566 (2011): 863-877.